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藥用輔料系列之二——國內(nèi)外藥用輔料監(jiān)管法規(guī)的比較

發(fā)布時間：

2023-05-09

藥用輔料質(zhì)量的有效監(jiān)管和控制離不開統(tǒng)一、完善的藥用輔料國家標(biāo)準(zhǔn)體系。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)起草頒布的單位、用途、法定地位的不同，主要可以分為國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、地方藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等類別，國家法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)主要由《中國藥典》、部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊標(biāo)準(zhǔn)組成。 PART01. 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的分級管理《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號），在公告中首次將藥用輔料分級別，分為高風(fēng)險、低風(fēng)險藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料，隨后發(fā)布的文件也沿用此分類分級方法。圖片圖1 高風(fēng)險藥用輔料分類與其他類別輔料相比，動物來源藥用輔料存在一定特殊性，如原材料的易腐敗性、易存在內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如：蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）、部分輔料的組成成分不完全明確或組成比例不確定等，從而可能會影響輔料質(zhì)量的批間一致性，甚至引發(fā)不可預(yù)測的藥品不良反應(yīng)。圖片圖2 動物來源藥用輔料分類 PART02. 國內(nèi)外藥用輔料監(jiān)管法規(guī)比較及特點（一）美國對藥用輔料的監(jiān)管美國對藥用輔料的采用DMF（Drug Master File，藥品主文件）管理制度，是一種為原輔包企業(yè)提供，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交其機(jī)密信息以支持第三方藥品申請人所提交申請的制度。根據(jù)內(nèi)容，美國DMF分為以下五種類型，見圖3. 圖片圖3 美國DMF分類美國除了采用DMF對輔料進(jìn)行管理，還建立了藥品生產(chǎn)登記制度和非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（IID）等配套措施，前者收載了生產(chǎn)者的生產(chǎn)場地和其生產(chǎn)的藥品清單，這些信息可用于FDA進(jìn)行上市后不良反應(yīng)檢測、現(xiàn)場核查、監(jiān)測進(jìn)口產(chǎn)品等監(jiān)督，后者數(shù)據(jù)庫包含了FDA已批準(zhǔn)藥品中使用的輔料信息，如名稱、給藥途徑、化學(xué)物質(zhì)登記號（CAS號）、唯一成分識別號（UNII）、最大用量等，以上信息有助于企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管者監(jiān)管，DMF管理結(jié)合配套措施制度形成多方面多領(lǐng)域管理方式，極大提高管理效率。（二）歐洲對藥用輔料的監(jiān)管歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）對藥用輔料也進(jìn)行了相應(yīng)監(jiān)管，包括《歐洲藥典》專論的藥用輔料適用性認(rèn)證制度（CEP）和歐洲藥物管檔案（EDMF）備案兩種方式。CEP證書只能處理《歐洲藥典》收藏的物質(zhì)，包括原料藥和藥用輔料，可控制用于藥品的質(zhì)量，我國的藥用輔料也可申請CEP證書；而EDMF適用于除生物原料外的左右原料藥，若該輔料已獲得CEP證書，則在上市許可申請中輔料部分可以由CEP證書替代其相關(guān)資料；二是對于《歐洲藥典》未收載的輔料，則與制劑一同進(jìn)行審評。（三）日本對藥用輔料的監(jiān)管為保護(hù)生產(chǎn)者的技術(shù)機(jī)密、使上市許可管理程序更加合理運(yùn)行，日本在藥用輔料的管理中引入MF登記制度（Master File System, 主文件制度）。當(dāng)MF注冊信息替換為正式的注冊號（類似登記號）時，藥品上市申請的科學(xué)審評才會啟動。（四）國內(nèi)對藥用輔料的監(jiān)管我國藥品監(jiān)管部門對藥用輔料的管理和質(zhì)量越來越高度重視，逐漸建立了從現(xiàn)場核查、工藝控制到產(chǎn)品檢驗、標(biāo)準(zhǔn)完善的質(zhì)量控制體系，采取了共同審評審批的科學(xué)監(jiān)管模式，藥用輔料行業(yè)得以較大程度的發(fā)展，年均發(fā)展速度達(dá)到10%以上，保障了藥品研發(fā)的輔料可及性及整體質(zhì)量的提高。在藥用輔料方面，基于大分子小分子的分類方法，國產(chǎn)小分子藥用輔料的質(zhì)量狀況良好，而大分子藥用輔料的質(zhì)量有待提高，尤其在功能性指標(biāo)及批間穩(wěn)定性方面，需加強(qiáng)與國外藥用輔料的對比和一致性研究，為提高我國的藥品質(zhì)量服務(wù)。在對制劑有效性中，應(yīng)該加強(qiáng)對藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究，通過對藥用輔料功能性指標(biāo)的建立、測定和評價以及功能性方法的建立、驗證和評價，構(gòu)建輔料功能性指標(biāo)數(shù)據(jù)庫，找出國產(chǎn)輔料和原研輔料在功能性指標(biāo)上的差異，指導(dǎo)國內(nèi)藥用輔料企業(yè)和制劑企業(yè)實現(xiàn)從輔料選擇隨機(jī)化、處方設(shè)計經(jīng)驗化到輔料選擇科學(xué)化、處方設(shè)計定量化質(zhì)的飛躍，指導(dǎo)國內(nèi)藥用輔料企業(yè)切實提高國產(chǎn)輔料的質(zhì)量，達(dá)到與原研質(zhì)量一致。表1 不同國家輔料管理制度比較圖片好的制劑依賴于好的輔料，如果沒有好的輔料就沒有好的制劑，沒有好的制劑就沒有安全有效的藥品，藥用輔料同藥品質(zhì)量和安全性息息相關(guān)，要使藥物具有生物有效性、安全性、穩(wěn)定性及適合不同的醫(yī)療要求均離不開科學(xué)輔料標(biāo)準(zhǔn)體系。

PART01.

藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的分級管理

《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號），在公告中首次將藥用輔料分級別，分為高風(fēng)險、低風(fēng)險藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料，隨后發(fā)布的文件也沿用此分類分級方法。

圖1 高風(fēng)險藥用輔料分類

與其他類別輔料相比，動物來源藥用輔料存在一定特殊性，如原材料的易腐敗性、易存在內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如：蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）、部分輔料的組成成分不完全明確或組成比例不確定等，從而可能會影響輔料質(zhì)量的批間一致性，甚至引發(fā)不可預(yù)測的藥品不良反應(yīng)。

圖2 動物來源藥用輔料分類

PART02.

國內(nèi)外藥用輔料監(jiān)管法規(guī)比較及特點

（一）美國對藥用輔料的監(jiān)管

美國對藥用輔料的采用DMF（Drug Master File，藥品主文件）管理制度，是一種為原輔包企業(yè)提供，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交其機(jī)密信息以支持第三方藥品申請人所提交申請的制度。根據(jù)內(nèi)容，美國DMF分為以下五種類型，見圖3.

圖3 美國DMF分類

美國除了采用DMF對輔料進(jìn)行管理，還建立了藥品生產(chǎn)登記制度和非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（IID）等配套措施，前者收載了生產(chǎn)者的生產(chǎn)場地和其生產(chǎn)的藥品清單，這些信息可用于FDA進(jìn)行上市后不良反應(yīng)檢測、現(xiàn)場核查、監(jiān)測進(jìn)口產(chǎn)品等監(jiān)督，后者數(shù)據(jù)庫包含了FDA已批準(zhǔn)藥品中使用的輔料信息，如名稱、給藥途徑、化學(xué)物質(zhì)登記號（CAS號）、唯一成分識別號（UNII）、最大用量等，以上信息有助于企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管者監(jiān)管，DMF管理結(jié)合配套措施制度形成多方面多領(lǐng)域管理方式，極大提高管理效率。

（二）歐洲對藥用輔料的監(jiān)管

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）對藥用輔料也進(jìn)行了相應(yīng)監(jiān)管，包括《歐洲藥典》專論的藥用輔料適用性認(rèn)證制度（CEP）和歐洲藥物管檔案（EDMF）備案兩種方式。CEP證書只能處理《歐洲藥典》收藏的物質(zhì)，包括原料藥和藥用輔料，可控制用于藥品的質(zhì)量，我國的藥用輔料也可申請CEP證書；而EDMF適用于除生物原料外的左右原料藥，若該輔料已獲得CEP證書，則在上市許可申請中輔料部分可以由CEP證書替代其相關(guān)資料；二是對于《歐洲藥典》未收載的輔料，則與制劑一同進(jìn)行審評。

（三）日本對藥用輔料的監(jiān)管

為保護(hù)生產(chǎn)者的技術(shù)機(jī)密、使上市許可管理程序更加合理運(yùn)行，日本在藥用輔料的管理中引入MF登記制度（Master File System, 主文件制度）。當(dāng)MF注冊信息替換為正式的注冊號（類似登記號）時，藥品上市申請的科學(xué)審評才會啟動。

（四）國內(nèi)對藥用輔料的監(jiān)管

我國藥品監(jiān)管部門對藥用輔料的管理和質(zhì)量越來越高度重視，逐漸建立了從現(xiàn)場核查、工藝控制到產(chǎn)品檢驗、標(biāo)準(zhǔn)完善的質(zhì)量控制體系，采取了共同審評審批的科學(xué)監(jiān)管模式，藥用輔料行業(yè)得以較大程度的發(fā)展，年均發(fā)展速度達(dá)到10%以上，保障了藥品研發(fā)的輔料可及性及整體質(zhì)量的提高。在藥用輔料方面，基于大分子小分子的分類方法，國產(chǎn)小分子藥用輔料的質(zhì)量狀況良好，而大分子藥用輔料的質(zhì)量有待提高，尤其在功能性指標(biāo)及批間穩(wěn)定性方面，需加強(qiáng)與國外藥用輔料的對比和一致性研究，為提高我國的藥品質(zhì)量服務(wù)。

在對制劑有效性中，應(yīng)該加強(qiáng)對藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究，通過對藥用輔料功能性指標(biāo)的建立、測定和評價以及功能性方法的建立、驗證和評價，構(gòu)建輔料功能性指標(biāo)數(shù)據(jù)庫，找出國產(chǎn)輔料和原研輔料在功能性指標(biāo)上的差異，指導(dǎo)國內(nèi)藥用輔料企業(yè)和制劑企業(yè)實現(xiàn)從輔料選擇隨機(jī)化、處方設(shè)計經(jīng)驗化到輔料選擇科學(xué)化、處方設(shè)計定量化質(zhì)的飛躍，指導(dǎo)國內(nèi)藥用輔料企業(yè)切實提高國產(chǎn)輔料的質(zhì)量，達(dá)到與原研質(zhì)量一致。

表1 不同國家輔料管理制度比較